Sodium valproate là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu

Sodium valproate, hay valproat natri, là một dạng muối natri của acid valproic, được đưa vào sử dụng lâm sàng từ những năm 1960. Thuốc thuộc nhóm kháng động kinh với phổ tác dụng rộng, bao gồm kiểm soát cơn động kinh toàn thể (tonic–clonic), cơn vắng ý thức (absence) và cơn cục bộ (focal). Ngoài ra, sodium valproate còn được chỉ định trong điều trị rối loạn lưỡng cực để ổn định tâm trạng và phòng ngừa tái phát hưng–trầm cảm.

Sodium valproate hoạt động chủ yếu ở hệ thần kinh trung ương, nơi nó điều hòa nồng độ GABA – chất dẫn truyền ức chế chính của não bộ. Bằng cách tăng tổng hợp và ức chế phân hủy GABA, thuốc giúp giảm kích thích quá mức của neuron, từ đó ngăn ngừa cơn co giật. Nhờ cơ chế này, sodium valproate có hiệu quả đối với nhiều thể động kinh kháng trị và được xếp vào nhóm thuốc thế hệ đầu có vai trò then chốt trong phác đồ điều trị động kinh toàn cầu.

Đặc tính dược động học ổn định, ít tương tác thuốc và hồ sơ an toàn tương đối rõ ràng giúp sodium valproate trở thành lựa chọn ưu tiên ở nhiều nhóm bệnh nhân, bao gồm trẻ em, người cao tuổi và phụ nữ có thai (khi lợi ích vượt trội nguy cơ). Tuy nhiên, thuốc cũng có một số tác dụng phụ như tăng cân, rối loạn tiêu hóa và hiếm gặp hơn là tổn thương gan, rối loạn huyết học, đòi hỏi theo dõi chức năng gan và công thức máu định kỳ.

Cấu trúc hóa học và tính chất dược lý

Sodium valproate là muối natri của acid 2-propylpentanoic, với công thức phân tử $C_8H_{15}NaO_2$ và phân tử khối 166,19 g/mol. Ở điều kiện sinh lý, sodium valproate tan tốt trong nước (hòa tan ~100 mg/mL ở 20 °C), độ pH của dung dịch 1% dao động khoảng 7–9, giúp ít gây kích ứng dạ dày khi uống.

Thuốc có khả năng khuếch tán qua hàng rào máu–não cao, nhờ logP ~2,8 và độ gắn kết protein huyết tương thấp (<10%). Đặc tính này giúp đạt nồng độ ổn định trong dịch não tủy và mô não, cần thiết cho tác dụng kháng co giật tại đích thần kinh trung ương.

• Muối natri: tăng độ hòa tan, dễ pha chế dạng uống, dạng tiêm truyền.
• pKa ≈4,8: hầu như không ion hóa ở pH sinh lý, giúp ổn định nồng độ thuốc trong máu.
• Ổn định hóa học: bền ở nhiệt độ phòng, không phân hủy nhanh dưới ánh sáng hay độ ẩm.

Tham khảo thông tin chi tiết tại DrugBank DB00313 và PubChem CID 4254.

Cơ chế tác dụng

Sodium valproate ổn định màng tế bào neuron bằng cách làm kéo dài trạng thái kênh natri phụ thuộc điện áp ở pha bất hoạt, giảm khả năng tái kích thích quá mức và lan truyền xung động co giật. Đồng thời, thuốc ức chế kênh canxi T-type, góp phần giảm phóng thích glutamate – chất dẫn truyền kích thích chủ yếu trong não.

Quan trọng nhất, sodium valproate tăng nồng độ GABA nội sinh bằng hai cơ chế: ức chế enzyme GABA transaminase (GABA-T) làm chậm phân hủy GABA và thúc đẩy hoạt động của glutamic acid decarboxylase (GAD) trong tổng hợp GABA. Sự gia tăng GABA làm tăng ức chế neuron, giảm kích thích quá mức và ổn định điện thế màng.

• Ức chế GABA-T: tăng nồng độ GABA ngoại synapse.
• Tăng GAD: thúc đẩy quá trình decarboxyl hóa glutamate thành GABA.
• Ổn định kênh ion: giảm tính kích thích qua kênh Na⁺ và Ca²⁺.

Những tác động tổng hợp này tạo thành cơ chế đa đích, hiệu quả cao trong kiểm soát cả cơn động kinh toàn thân lẫn cục bộ, đồng thời giải thích tác dụng ổn định tâm trạng ở rối loạn lưỡng cực.

Dược động học

Hấp thu: Sodium valproate có sinh khả dụng gần 100% khi uống, đạt nồng độ đỉnh (Cmax) sau 1–4 giờ với dạng dung dịch hoặc viên nén giải phóng nhanh. Ảnh hưởng của thức ăn đến sinh khả dụng không đáng kể, tuy thức ăn giàu chất béo có thể làm chậm Tmax nhưng không ảnh hưởng Cmax.

Chuyển hóa qua gan tạo các chất chuyển hóa như 2-propyl-2-pentenoic acid (có độc tính gan), do đó bệnh nhân cần theo dõi men gan định kỳ. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt tính, cho phép điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ–vừa nhưng tránh dùng ở suy thận nặng.

Chỉ định lâm sàng

Sodium valproate được chỉ định chính trong điều trị động kinh với phổ tác dụng rộng:

• Cơn toàn thể (tonic–clonic): đơn trị hoặc kết hợp với thuốc khác.
• Cơn vắng ý thức (absence): hiệu quả tương đương ethosuximide ở trẻ em.
• Cơn cục bộ (focal onset): bổ trợ khi kháng trị đơn thuốc.

Ngoài ra, sodium valproate có vai trò ổn định tâm trạng trong rối loạn lưỡng cực, đặc biệt để phòng ngừa tái phát giai đoạn hưng hoặc trầm. Một số chỉ định khác được chấp nhận hoặc nghiên cứu bao gồm:

• Dự phòng đau nửa đầu mạn tính (migraine prophylaxis).
• Điều trị đau thần kinh (neuralgia), ví dụ đau dây thần kinh tam thoa.
• Hội chứng Lennox–Gastaut và các hội chứng động kinh khởi phát sớm ở trẻ nhỏ.

Hướng dẫn của EMA về Depakine (sodium valproate) liệt kê chi tiết chỉ định và chống chỉ định tại EMA Depakine EPAR.

Liều dùng và quản lý

Liều khởi đầu và duy trì phải cá thể hóa theo tuổi, cân nặng và mức độ đáp ứng:

Điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ–vừa và giảm liều hoặc thận trọng ở suy thận nặng. Nên theo dõi nồng độ huyết thanh (trong khoảng 50–100 µg/mL) và hiệu chỉnh liều dựa trên lâm sàng và tác dụng phụ (DrugBank DB00313).

Độ an toàn và tác dụng phụ

Sodium valproate có hồ sơ an toàn tương đôi rõ nhưng vẫn cần giám sát thường xuyên. Các tác dụng phụ thường gặp:

• Buồn ngủ, chóng mặt, mất phối hợp vận động.
• Tăng cân, rụng tóc, rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, tiêu chảy).
• Run cơ, thay đổi kinh nguyệt ở nữ.

Tác dụng phụ ít gặp nhưng nghiêm trọng:

• H hepatotoxicity: đặc biệt ở trẻ <2 tuổi hoặc phối hợp aspirin; cần theo dõi AST, ALT.
• Pancreatitis: đau bụng cấp, men amylase tăng cao.
• Rối loạn huyết học: giảm tiểu cầu, thiếu máu.
• Dị tật bẩm sinh: dị tật ống thần kinh (2–3%), khuyến cáo tránh dùng khi mang thai (FDA Label).

Tương tác thuốc

Sodium valproate ức chế CYP2C9 và UDP-glucuronosyltransferase, dẫn đến:

• Tăng nồng độ phenytoin và warfarin, cần giảm liều.
• Tăng lamotrigine, làm tăng nguy cơ hội chứng Stevens–Johnson.
• Kết hợp với topiramate có thể gây hạ nồng độ valproate.
• Rượu và các thuốc ức chế GABA (benzodiazepines) tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương.

Tham khảo chi tiết tại PubChem CID 4254.

Sử dụng ở các quần thể đặc biệt

• Phụ nữ có thai: chống chỉ định hoặc chỉ dùng khi rõ lợi ích vượt trội nguy cơ, kết hợp acid folic 5 mg/ngày.
• Cho con bú: thuốc bài tiết qua sữa mẹ (~1% so với liều mẹ); theo dõi trẻ bú mẹ.
• Người cao tuổi: khởi liều thấp (250 mg/ngày), tăng dần; theo dõi chức năng gan, thận.
• Suy gan nặng: chống chỉ định hoặc liều rất thấp, theo dõi AST/ALT định kỳ.

Hướng nghiên cứu tương lai

• Công thức giải phóng kéo dài (ER, DR): cải thiện tuân thủ, ổn định nồng độ huyết thanh (ClinicalTrials.gov).
• Liệu pháp kết hợp với HDAC inhibitors trong điều trị ung thư tế bào thần kinh và u não.
• Biomarkers dự báo đáp ứng và độc tính cá thể hóa: gen CYP2C9, POLG, hLA-B*1502.
• Ứng dụng chuyển giao công nghệ nano-carrier để giảm tác dụng phụ và tối ưu hóa phân phối tại đích.

Tài liệu tham khảo

• DrugBank. Sodium Valproate. https://go.drugbank.com/drugs/DB00313.
• PubChem. CID 4254. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4254.
• European Medicines Agency. Depakine EPAR. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/depakine.
• AccessData FDA. Valproate Sodium Label. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=018951.
• Perucca, E. (2002). “Pharmacological and therapeutic properties of valproate.” Pharmacol. Rev., 54(1), 67–138.
• Bialer, M. (2012). “The pharmacokinetics of valproate.” Adv. Drug Deliv. Rev., 64, 3–9.